Zur Regulation des pH-Wertes des Blutes und des Interstitiums stehen dem Körper unterschiedliche Systeme zur Verfügung:

1. Eines dieser Systeme ist das Bicarbonatpuffersystem. Hierbei stehen die Lungen und die Nieren in engem Zusammenhang, indem sie entweder CO₂ abatmen oder Protonen sezernieren bzw. HCO₃^– ausscheiden. Bei einer Azidose, also einer Übersäuerung des Blutes, wird in den Nieren verstärkt HCO₃^– resorbiert und ins Blut aufgenommen. Dort verbindet es sich mit den Protonen (H⁺) zur Kohlensäure, die rasch in Wasser und CO₂ zerfällt. Das CO₂  wird schließlich über die Lungen abgeatmet. Umgekehrt kann es aber auch zur Alkalose kommen, also wenn das Blut zu basisch ist. Dann werden in den Nieren verstärkt Protonen ins Blut resorbiert und HCO₃^– über den Harn ausgeschieden. Über eine erhöhte Atemfrequenz kann zusätzlich CO₂ abgeatmet werden (Abb.). Hyperventiliert eine Person, dann atmet sie zu viel CO₂ ab. Dies hat zur Folge, dass das CO₂ als Puffer im Blut fehlt und der pH-Wert ansteigt. Aus diesem Grund sollte man diese Person in eine Tüte atmen lassen, damit sie die CO₂-reiche Atemluft wieder einatmet und es nicht zu einer Alkalose kommt.
2. Im Blut kann zudem das Molekül Hämoglobin, das vor allem in roten Blutkörperchen für die Farbe sowie die Aufnahme von Sauerstoff verantwortlich ist, als Puffersystem fungieren. Die ist möglich, da Hämoglobinmoleküle Protonen binden können. Dabei macht Hämoglobin rund 35 % der Gesamtpufferkapazität aus. 

   Hb-H⁺ + H₂O ↔ Hb + H₃O⁺

3. Die Plasmaproteine, vor allem die Albumine, puffern wegen ihrer unterschiedlichen chemischen Stoffeigenschaften pH-Schwankungen ab und machen etwa 7 % der Gesamtpufferkapazität aus.
4. Das Phosphatpuffersystem trägt nur mit 5 % zur Gesamtpufferkapazität bei und hat eher eine intrazelluläre Bedeutung. Dabei können Dihydrogenphosphat und Hydrogenphosphat entweder Protonen aufnehmen oder abgeben.

   H₂PO₄^- + H₂O ↔ H₃O⁺ + HPO₄^2-

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