Die langfristige Blutdruckregulation wird hauptsächlich über die Änderung des Blutvolumens reguliert. Auch diese Regulation erfolgt hauptsächlich über die Nieren, weshalb die mittelfristige und die langfristige Blutdruckregulation auch eher Hand in Hand gehen. Im Wesentlichen erfolgt die Regulation über das RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System), das aktiv wird, wenn der Blutdruck und dadurch die Nierendurchblutung abfallen. Wie zuvor beschrieben, wird AngiotensinII über mehrere Stufen aus dem Vorläufer Aniotensinogen gebildet, das den Blutdruck erhöht. Angiotensin stimuliert in der Nebenniere zusätzlich die Freisetzung von Aldosteron in das Blut. Aldosteron wirkt ebenfalls blutdruckerhöhend, bewirkt aber vor allem den Einbau von Na⁺-Kanälen und Na⁺-K⁺-Pumpen in die Wand des distalen Tubulus und des Sammelrohrs. Auf diese Weise wird vermehrt Natrium zurückgehalten und somit auch Wasser. Dadurch steigt das Blutvolumen und somit auch der Blutdruck.

Auch ADH wird bei einem zu geringen Blutdruck ausgeschüttet, was die Wasserzurückhaltung und somit das Blutvolumen fördert. Im umgekehrten Fall, also wenn der Blutdruck zu hoch ist, wird weniger ADH gebildet. Durch wird vermehrt Wasser über den Harn ausgeschieden, wodurch das Blutvolumen und der -druck abnehmen. Zusätzlich wird das atriale natriuretische Peptid (ANP) von den Herzvorhöfen ausgeschieden, das langfristig die Flüssigkeitsausscheidung fördert und die Reninausschüttung hemmt.