Reicht die kurzfristige Blutdruckregulation nicht mehr aus, setzt nach wenigen Minuten bis Stunden die mittelfristige Blutdruckregulation ein. Diese Regulation erfolgt hauptsächlich über die des Gefäßwiderstandes. Fällt der Blutdruck langfristiger ab, sinkt auch die Durchblutung der Glomeruli in den Nieren. Die verminderte Nierendurchblutung stimuliert die Bildung des Hormons Renin, das das Plasmaprotein Angiotensinogen in das Prohormon Angiotensin I umsetzt. Dieses wird wiederum von dem Enzym Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das von den Lungen freigesetzt wird, in die aktive Form AngiotensinII umgewandelt. Angiotensin II führt zur Verengung der peripheren Arteriolen (Widerstandsgefäße), wodurch der venöse Rückfluss zum Herzen und damit der Blutdruck steigt. Außerdem aktiviert AngiotensinII den Sympathikus und steigert die Noradrenalinausschüttung, was das Herzzeitvolumen erhöht. Schlussendlich wird die ADH-Ausschüttung erhöht. Dies fördert die Wasserzurückhaltung im Tubulussystem der Nieren und bremst die Wasserausscheidung über den Harn. Langfristig führt dies zur Blutvolumenerhöhung und so zur Blutdruckerhöhung (Abbildung).